Inibição da síntese de ácido nucléico
Em uma célula bacteriana, ou qualquer tipo de célula, os ácidos nucléicos DNA e RNA são moléculas incrivelmente importantes. Quando uma célula se divide, ela deve primeiro replicar seu DNA para dar à nova célula o que basicamente equivale a seu manual de instruções para a vida. E na vida diária de uma célula, a transcrição de DNA em RNA é um passo importante na linha de montagem que cria proteínas. É fácil ver que se a síntese de DNA ou RNA for inibida, uma célula não será capaz de realizar nada!
Portanto, inibir a síntese de ácido nucléico parece uma ótima estratégia para um antibiótico. E, felizmente para nós, as enzimas que realizam a síntese de DNA e RNA são diferentes o suficiente entre as células eucarióticas e procarióticas para que a toxicidade seletiva possa ser alcançada. Nesta lição, aprenderemos sobre duas classes principais de antibióticos que inibem a síntese de ácido nucleico : rifamicinas e quinolonas. Veremos como esses antibióticos funcionam, por que são seletivamente tóxicos e como as bactérias podem se tornar resistentes a eles.
Rifamicinas
As rifamicinas são uma família de antibióticos que inibem a RNA polimerase bacteriana. As rifamicinas atuam ligando-se à polimerase de RNA dependente de DNA bacteriana, a enzima responsável pela transcrição do DNA em RNA. Acredita-se que a molécula do antibiótico se ligue à polimerase de tal forma que cria uma parede que impede o alongamento da cadeia de RNA. As rifamicinas são antibióticos bactericidas. Na presença de rifamicinas, as bactérias não podem transcrever os genes de que precisam para realizar suas funções normais, então morrem.
As rifamicinas são antibióticos de amplo espectro, o que significa que são eficazes contra muitos tipos de bactérias, incluindo bactérias Gram-negativas, Gram-positivas e intracelulares obrigatórias. Existem duas razões principais para isso. Primeiro, a molécula de rifamicina pode penetrar bem nas células e tecidos. Isso significa que, ao contrário de alguns antibióticos que não conseguem atravessar certos tipos de paredes celulares bacterianas, as rifamicinas quase sempre podem entrar e obter acesso à enzima-alvo. E, em segundo lugar, a RNA polimerase bacteriana é bem conservada mesmo entre bactérias muito diferentes. Isso significa que a estrutura da enzima é semelhante o suficiente para que as rifamicinas possam se ligar bem ao seu alvo em diversos tipos de bactérias.
E como as rifamicinas atingem toxicidade seletiva? Afinal, nossas células também precisam de polimerases de RNA! Felizmente para nós, as rifamicinas não se ligam às RNA polimerases eucarióticas, de modo que nossas próprias células podem continuar a transcrever genes normalmente, mesmo quando estamos tomando esses antibióticos.
O membro mais conhecido e eficaz da família da rifamicina é a rifampicina , também conhecida como rifampicina . Um dos principais usos da rifampicina é no tratamento de doenças micobacterianas, como tuberculose e hanseníase. Como as micobactérias são bactérias intracelulares obrigatórias, elas vivem dentro das células hospedeiras, onde são protegidas contra muitos antibióticos que não podem entrar. As rifamicinas podem penetrar bem nas células e tecidos, portanto, são uma boa primeira escolha para infecções por micobactérias. No entanto, como acontece com qualquer antibiótico, existem bactérias que são resistentes às rifamicinas. A forma mais comum de as bactérias se tornarem resistentes às rifamicinas é adquirir mutações que alteram a estrutura da RNA polimerase de tal forma que as rifamicinas também não conseguem se ligar a ela.
Quinolonas e Fluoroquinolonas
A segunda classe principal de antibióticos que inibem a síntese de ácido nucléico são as quinolonas e seus derivados, as fluoroquinolonas . Esses são antibióticos sintéticos que foram desenvolvidos pela primeira vez na década de 1960. Os medicamentos desta família, como o ácido nalidíxico, ciprofloxacino e norfloxacino, atuam inibindo as enzimas necessárias para a síntese do DNA bacteriano. Assim, ao contrário das rifamicinas, que inibem a transcrição do DNA em RNA, as quinolonas e fluoroquinolonas inibem a replicação do DNA. Mas, felizmente para nós, eles não se ligam a enzimas eucarióticas para a replicação do DNA, então são seletivamente tóxicos.
O principal alvo das quinolonas e fluoroquinolonas, especialmente em bactérias Gram-negativas, é a enzima DNA girase, também conhecida como topoisomerase II. Esta enzima normalmente alivia o estresse de torção durante a replicação do DNA. O que isso significa? Bem, à medida que o garfo de replicação se move ao longo do cromossomo bacteriano, a fita de DNA à sua frente torna-se superenrolada ou excessivamente torcida. A DNA girase liga-se ao DNA, corta uma das fitas e permite que se desfaça um pouco antes de lacrar novamente a fita. Mas quando quinolonas ou fluoroquinolonas estão presentes, a girase do DNA é inibida e não pode selar novamente as fitas do DNA. Isso faz com que o cromossomo bacteriano se quebre em pequenos fragmentos, e esse extenso dano ao DNA mata a bactéria.
Nas bactérias Gram-positivas, o principal alvo das quinolonas e fluoroquinolonas é uma enzima relacionada chamada topoisomerase IV. Esta enzima normalmente separa os cromossomos filhos interligados uns dos outros após o término da replicação do DNA. Quando a topoisomerase IV é inibida por esses antibióticos, ocorre o mesmo resultado: a bactéria morre devido à quebra do DNA. Toda essa conversa sobre morte bacteriana nos permite saber que quinolonas e fluoroquinolonas são antibióticos bactericidas. E quanto ao espectro de atividade deles ? As quinolonas, como o ácido nalidíxico, têm um espectro de atividade bastante estreito e funcionam melhor contra bactérias Gram-negativas. Eles são mais comumente usados para tratar infecções da bexiga.
As fluoroquinolonas, por outro lado, atuam contra bactérias Gram-negativas e também algumas bactérias Gram-positivas, o que significa que têm um espectro relativamente amplo de atividade antibacteriana. A fluoroquinolona ciprofloxacina se tornou famosa no início dos anos 2000, quando era usada para tratar infecções por antraz, que são causadas pela bactéria Gram-positiva Bacillus anthracis . A ciprofloxacina também pode ser usada para tratar muitos outros tipos de infecções.
Como você pode suspeitar, embora as quinolonas e as fluoroquinolonas funcionem muito bem, as bactérias podem se tornar resistentes a elas. A principal maneira de isso acontecer é se a bactéria adquirir mutações que alterem a estrutura das enzimas-alvo dos antibióticos, a DNA girase e a topoisomerase IV.
Resumo da lição
Hoje, vimos como os antibióticos podem desligar algumas das funções mais importantes das células bacterianas, a síntese dos ácidos nucléicos DNA e RNA. Aprendemos sobre duas classes principais de antibióticos , as rifamicinas e as quinolonas e fluoroquinolonas.
As rifamicinas inibem a RNA polimerase bacteriana, impedindo a transcrição, e são especiais porque podem penetrar bem nas células e tecidos. O antibiótico rifamicina mais conhecido é a rifampicina , e um de seus principais usos é no tratamento de infecções por micobactérias, como tuberculose e hanseníase. Essa droga é uma boa escolha porque as micobactérias vivem dentro das células hospedeiras e, portanto, são difíceis de alcançar com muitos antibióticos.
As quinolonas e as fluoroquinolonas inibem a replicação do DNA ao direcionar as enzimas bacterianas DNA girase, também conhecida como topoisomerase II e topoisomerase IV. A DNA girase distorce o DNA durante a replicação para aliviar o estresse de torção, e a topoisomerase IV separa os cromossomos filhos após a replicação. Quando essas enzimas importantes são inibidas por antibióticos, ocorre a quebra do DNA e a bactéria morre devido ao extenso dano ao DNA. O ácido quinolona nalidíxico é frequentemente usado para tratar infecções da bexiga, e a fluoroquinolona ciprofloxacina é usada para tratar muitas infecções, incluindo o antraz.
Resultados de Aprendizagem
Depois de terminar esta lição, você será capaz de:
- Descreva como as rifamicinas funcionam e suas características únicas
- Forneça um exemplo de um antibiótico rifamicina e identifique as doenças que ele trata
- Explique como as quinolonas e fluoroquinolonas funcionam
- Identifique um exemplo de uma quinolina e um antibiótico de fluoroquinolona e qual infecção cada um trata